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Biologia das Comunicações volume 6, Número do artigo: 592 (2023) Citar este artigo

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Anticorpos neutralizantes exercem um potente efeito inibidor na entrada viral; no entanto, eles são menos eficazes em modelos terapêuticos do que em modelos profiláticos, presumivelmente devido à sua eficácia limitada na eliminação de células produtoras de vírus por meio de citotoxicidade mediada por Fc. Aqui, apresentamos uma estratégia de ativação de células T biespecíficas (S-BiTE) com alvo de pico de SARS-CoV-2 para controlar a infecção por SARS-CoV-2. Essa abordagem bloqueia a entrada do vírus livre nas células permissivas, competindo com os receptores de membrana e eliminando as células infectadas por vírus por meio de uma poderosa citotoxicidade mediada por células T. O S-BiTE é eficaz contra a variante original e Delta do SARS-CoV2 com eficácia semelhante, sugerindo sua potencial aplicação contra variantes que escapam do sistema imunológico. Além disso, no modelo de camundongo humanizado com infecção viva por SARS-COV-2, os camundongos tratados com S-BiTE mostraram carga viral significativamente menor do que o grupo tratado apenas com neutralização. A estratégia S-BiTE pode ter amplas aplicações no combate a outras infecções por coronavírus.

O surgimento do novo coronavírus humano SARS-CoV-2 causou uma pandemia mundial da doença de coronavírus 2019 (COVID-19), prejudicando a saúde e os sistemas econômicos globalmente1,2,3. Diferentes formatos de vacinação demonstraram conferir proteção contra as cepas SARS-CoV-2 originais ou mutantes em diferentes eficácias. As vacinas baseadas em mRNA, baseadas em vetores adenovirais e baseadas em vírus inativados são relatadas como 95%, 66,9% e 65,9% eficazes, respectivamente, na prevenção de COVID-194,5,6. Apesar da disponibilidade dessas vacinas funcionais, o surgimento de variantes imunes que escapam retardou significativamente o controle da pandemia7,8.

Várias moléculas pequenas que visam a entrada ou replicação do SARS-CoV-2 nas células estão sob avaliação9 e algumas delas foram autorizadas para uso clínico10. Entre eles, o Paxlovid demonstrou benefício clínico na redução do risco de progressão para COVID-19 grave ou morte11,12,13. Os anticorpos neutralizantes têm sido usados ​​clinicamente contra o vírus sincicial respiratório e a doença do Ebolavírus14,15, e também foram desenvolvidos rapidamente contra a infecção por SARS-CoV-2 para exercer potente atividade neutralizante em modelos pré-clínicos e clínicos15,16,17,18,19. A enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) é um receptor de entrada chave para SARS-CoV-21. Vários estudos relataram os efeitos antivirais da terapêutica baseada em ECA2 solúvel, funcionando como um inibidor competitivo da ECA membranosa220,21,22,23. Para aumentar ainda mais a eficácia, anticorpos biespecíficos direcionados a dois epítopos24,25,26,27 e proteínas de fusão biespecíficas com braço de anticorpo e braço ACE2 solúvel28,29 foram desenvolvidos para aumentar a neutralização para evitar o escape da mutação de SARS-CoV-2. No entanto, devido à alta taxa de mutação do SARS-CoV-2, essas terapêuticas enfrentarão desafios de fuga ou resistência ao tratamento. Além disso, foi relatado que as mutações spike estão associadas à redução da capacidade de neutralização de anticorpos monoclonais e anticorpos séricos em indivíduos vacinados e convalescentes30,31,32,33,34,35,36,37,38. Portanto, para atingir o potencial terapêutico ideal, uma nova abordagem, além da utilização de anticorpos neutralizantes e pequenos inibidores moleculares, precisa ser desenvolvida. Para atender a essa necessidade, neste artigo, apresentamos uma estratégia de engajador de células T biespecíficas (S-BiTE) de segmentação por pico de SARS-CoV-2 para controlar a infecção por SARS-CoV-2.

As células T são consideradas as células imunológicas mais eficazes na eliminação de células infectadas por vírus ou células cancerígenas39,40. BiTE, uma potente estratégia de ativação de células T, tem sido amplamente utilizada no tratamento de vários tipos de câncer41, mas pouco se sabe sobre seu efeito na infecção por SARS-CoV-2. Assim, projetamos uma proteína de fusão, S-BiTE, consistindo no domínio extracelular ACE2 (aminoácido 1-740) para bloquear a entrada viral e o fragmento variável de cadeia única anti-CD3ε (scFv) para ativar as células T e eliminar vírus- células produtoras (Fig. 1a e Fig. 1a suplementar).