Um inibidor de TMPRSS2 atua como um pan

Nature volume 605, páginas 340–348 (2022) Cite este artigo

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A pandemia de COVID-19 causada pelo vírus SARS-CoV-2 continua sendo uma crise global de saúde pública. Embora amplas campanhas de vacinação estejam em andamento, sua eficácia é reduzida devido ao surgimento de variantes preocupantes1,2. O desenvolvimento de terapias e profiláticos direcionados ao hospedeiro pode limitar essa resistência e oferecer proteção urgentemente necessária contra variantes preocupantes3,4. Alvos farmacológicos atraentes para impedir a entrada viral incluem proteases de serina transmembrana tipo II (TTSPs), como TMPRSS2; essas proteases clivam a proteína do pico viral para expor o peptídeo de fusão para entrada na célula e, portanto, têm um papel essencial no ciclo de vida do vírus5,6. Aqui identificamos e caracterizamos um composto de molécula pequena, N-0385, que exibe baixa potência nanomolar e um índice de seletividade superior a 106 na inibição da infecção por SARS-CoV-2 em células pulmonares humanas e em colonoides derivados de doadores7. Nas células Calu-3, inibe a entrada das variantes SARS-CoV-2 de interesse B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma) e B.1.617.2 (Delta) . Notavelmente, no modelo de camundongo transgênico K18-humano ACE2 de COVID-19 grave, descobrimos que o N-0385 oferece um alto nível de benefício profilático e terapêutico após múltiplas administrações ou mesmo após uma única administração. Juntos, nossas descobertas mostram que a maturação proteolítica mediada por TTSP da proteína spike é crítica para a infecção por SARS-CoV-2 in vivo e sugere que o N-0385 fornece uma opção de tratamento precoce eficaz contra COVID-19 e SARS-CoV-2 emergente variantes de preocupação.

Em dezembro de 2019, os primeiros casos de COVID-19 surgiram em Wuhan, província de Hubei, China, e foram rapidamente atribuídos à etiologia de um novo β-coronavírus, SARS-CoV-28. Até 18 de janeiro de 2022, mais de 332 milhões de infecções por SARS-CoV-2 e 5,6 milhões de mortes foram relatadas9. A aprovação e ampla distribuição de várias vacinas altamente eficazes, juntamente com outras medidas de saúde pública, tem sido fundamental para controlar a pandemia de COVID-19; no entanto, novas variantes genéticas do SARS-CoV-2 estão surgindo e se espalhando em um ritmo alarmante10. Notavelmente, a eficácia da vacina pode ser reduzida contra várias dessas variantes, denominadas variantes preocupantes (VOCs), incluindo B.1.1.7, P.1, B.1.351 e B.1.617.22,11. Em particular, o recente surgimento de um novo VOC altamente mutante, B.1.1.5291,12 mostrou que a pandemia de SARS-CoV-2 provavelmente continuará sendo uma ameaça global à saúde no futuro previsível.

Descobrir novas classes de compostos antivirais - incluindo antivirais de ação direta (DAAs) e antivirais direcionados ao hospedeiro (HDAs) - e estudos intensivos in cellulo e in vivo de seus perfis antivirais como terapias mono ou combinadas contra SARS-CoV-2 emergente Os VOCs são essenciais para o desenvolvimento de estratégias preventivas e terapêuticas para combater o COVID-1913,14. Atualmente, três antivirais foram aprovados para uso clínico contra SARS-CoV-2. O remdesivir é um DAA que tem como alvo a polimerase de RNA dependente de RNA viral que catalisa a síntese de RNA viral15. O remdesivir é administrado por via intravenosa a indivíduos hospitalizados com COVID-1916. Outros DAAs, PF-07321332 (paxlovid) e MK-4482/EIDD-2801 (molnupiravir), também foram desenvolvidos como candidatos clínicos orais17,18. O Paxlovid tem como alvo a principal protease do coronavírus (3CLpro, também conhecida como Mpro), uma protease essencial que está envolvida no processamento das poliproteínas da replicase viral, enquanto o molnupiravir é um análogo de ribonucleosídeo que inibe a replicação viral17,18. Alternativamente, os HDAs (também denominados antivirais de ação indireta) estão sob investigação e podem oferecer um complemento aos DAAs. Os VOCs SARS-CoV-2 emergentes têm menos probabilidade de desenvolver resistência aos HDAs do que aos DAAs porque, diferentemente dos genes virais, os genes do hospedeiro têm baixa propensão a sofrer mutações5,13. O mesilato de camostat (Cm), por exemplo, é um inibidor de serina protease de amplo espectro usado para tratar pancreatite que foi reposicionado como candidato clínico para o tratamento de COVID-194,5,19.