A interrupção probiótica da detecção de quorum reduz a virulência e aumenta a sensibilidade à cefoxitina na meticilina

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 4373 (2023) Citar este artigo

1380 Acessos

1 Citações

2 Altmétrica

Detalhes das métricas

As terapias que visam sistemas de detecção de quorum (QS) que regulam a virulência em Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) são uma alternativa promissora aos antibióticos. Os sistemas QS desempenham um papel crucial na regulação da resistência a antibióticos MRSA, produção de exotoxinas, proteção antioxidante e evasão de células imunes e, portanto, são alvos terapêuticos atraentes para reduzir a virulência de um patógeno. No presente trabalho, os efeitos de peptídeos bioativos isolados de duas cepas de bactérias láticas foram testados contra resistência a antibióticos, produção de carotenóides, resistência à morte oxidativa e estrutura de biofilme em dois isolados clínicos de MRSA. Os resultados obtidos a partir de ensaios de concentração inibitória fracional com moléculas bioativas semi-purificadas e em massa mostraram um efeito sinérgico significativo aumentando a morte mediada por cefoxitina de MRSA. Isso foi acoplado a uma diminuição de seis vezes do principal pigmento da membrana, estafiloxantina, e um aumento de 99% na suscetibilidade à morte mediada pelo estresse oxidativo. A análise de PCR quantitativa em tempo real dos genes QS agrA e luxS mostrou expressão diferencial entre as cepas de MRSA e uma significativa diminuição da expressão do gene hla da hemolisina. A microscopia de luz e a microscopia eletrônica de varredura revelaram alteração na formação do biofilme e no comportamento de agrupamento. Esses resultados demonstram que os metabólitos bioativos podem ser efetivamente aplicados em conjunto com antibióticos beta-lactâmicos para sensibilizar o MRSA à cefoxitina. Além disso, esses resultados mostraram que vários mecanismos de virulência controlados por QS são diminuídos por metabólitos probióticos.

O uso excessivo de antibióticos contribuiu historicamente para o aumento de bactérias resistentes a antibióticos, selecionando a resistência emergente1, e também não se espera mais que a dependência de monoterapias com antibióticos seja capaz de manter o ritmo contra cepas resistentes emergentes de bactérias2,3. Uma estratégia para ajudar a controlar a disseminação da resistência antimicrobiana é diminuir a pressão seletiva que contribui para a resistência emergente, limitando o uso de antimicrobianos estabelecidos4. Consequentemente, há um maior foco na pesquisa de alternativas às monoterapias tradicionais de antibióticos3,5. Particularmente, terapias alternativas que interferem na detecção de quorum bacteriano (QS) e na comunicação célula a célula são uma abordagem promissora para gerenciar melhor a disseminação da resistência antimicrobiana. Os sistemas QS bacterianos usam mecanismos reguladores altamente sofisticados para auxiliar a patogênese bacteriana, adaptando a expressão de genes de virulência ao ambiente flutuante do hospedeiro durante a infecção. Em baixas densidades de patógenos, as moléculas de sinalização usadas para se comunicar entre as células são de baixa concentração, mas se acumulam a uma concentração limite à medida que a densidade da população celular aumenta. Uma vez atingido o limiar, as moléculas de sinalização QS são captadas pela célula por meio de transportadores específicos e reguladores transcricionais são ativados, os quais, por sua vez, induzem os genes de virulência necessários nessa fase da patogênese6. Os sistemas QS não estão diretamente envolvidos em processos metabólicos essenciais e, pelo menos teoricamente, essas alternativas não letais colocariam menos pressão seletiva sobre patógenos com capacidade de expressar resistência7,8. Além disso, como os sistemas QS geralmente desempenham um papel vital nas características e comportamentos típicos das bactérias que contribuem para sua virulência geral, como produção de toxinas e evasão de células imunes, os disruptores QS são candidatos terapêuticos intrigantes na luta contra infecções bacterianas e sepse9,10.

Uma dessas novas alternativas que surgiu recentemente como concorrente para combater bactérias patogênicas é o uso de bactérias probióticas e seus metabólitos que atuam como disruptores do QS8. Embora as evidências científicas para apoiar as reivindicações dos benefícios dos probióticos na saúde humana e animal sejam escassas, trabalhos recentes elucidaram vários mecanismos pelos quais os probióticos agem para interferir diretamente na virulência do patógeno. Peptídeos metabólicos produzidos por Lactobacillus acidophilus demonstraram reduzir a virulência em cepas bacterianas patogênicas, reduzindo o uso de QS para detectar e se comunicar em seu ambiente: um contribuinte crucial para a capacidade do patógeno de produzir toxinas, invadir células hospedeiras, evadir células imunes e formam biofilmes11,12. Metabólitos isolados do meio livre de células (CFSM) de culturas de Bifidobacterium também demonstraram regular negativamente os principais genes reguladores que controlam os fatores de virulência necessários para fixação e adesão em Salmonella enterica serovar Typhimurium e Escherichia coli enterohemorrágica O157:H713,14. Notavelmente, foi demonstrado in vivo que o probiótico Bacillus subtilis produz metabólitos de extinção de quorum que contribuíram significativamente para a exclusão do patógeno comensal Staphylococcus aureus no intestino nas populações rurais tailandesas15.