Visando o TBK1 para superar a resistência à imunoterapia contra o câncer

Nature volume 615, páginas 158–167 (2023) Cite este artigo

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Apesar do sucesso do bloqueio de PD-1 em melanoma e outros tipos de câncer, faltam estratégias de tratamento eficazes para superar a resistência à imunoterapia contra o câncer1,2. Aqui, identificamos a quinase imune inata TANK-binding kinase 1 (TBK1)3 como um gene de evasão imune candidato em uma triagem genética agrupada4. Usando um conjunto de ferramentas genéticas e farmacológicas em vários sistemas de modelos experimentais, confirmamos o papel do TBK1 como um gene de evasão imune. O direcionamento de TBK1 aumenta as respostas ao bloqueio de PD-1 diminuindo o limiar de citotoxicidade para citocinas efetoras (TNF e IFNγ). A inibição de TBK1 em combinação com o bloqueio de PD-1 também demonstrou eficácia usando modelos de tumor derivados de pacientes, com achados concordantes em esferoides tumorais organotípicos derivados de pacientes correspondentes e organoides derivados de pacientes correspondentes. As células tumorais sem TBK1 são preparadas para sofrer morte celular dependente de RIPK e caspase em resposta a TNF e IFNγ de uma maneira dependente de JAK-STAT. Tomados em conjunto, nossos resultados demonstram que o direcionamento de TBK1 é uma estratégia eficaz para superar a resistência à imunoterapia contra o câncer.

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Os conjuntos de dados gerados e analisados ​​neste estudo estão incluídos no Artigo e em suas Informações Suplementares. Os dados scRNA-seq in vivo foram depositados no GEO sob os códigos de acesso GSE217160 (estudo in vivo TBK1i) e GSE217274 (estudo in vivo TBK1 CRISPR–Cas9) e estão disponíveis mediante solicitação. As descrições das análises são fornecidas no resumo de Métodos e Relatórios.

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