Desenvolvimento de um anticorpo biespecífico visando a DP

Scientific Reports volume 12, Número do artigo: 18011 (2022) Citar este artigo

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O ligante de morte programado 1 (PD-L1) e o imunorreceptor de células T com domínios Ig e ITIM (TIGIT) são dois alvos potenciais para a imunoterapia contra o câncer, estudos clínicos iniciais mostraram que a terapia combinada de anti-PD-L1 e anti-TIGIT teve eficácia sinérgica tanto em termos de taxa de resposta global (ORR) como de sobrevivência global (OS). É racional construir anticorpos biespecíficos direcionados a PD-L1 e TIGIT, além de reter a eficácia da terapia de combinação, anticorpos biespecíficos (BsAbs) podem fornecer um novo mecanismo de ação, como ponte entre células tumorais e células T/NK. Aqui, desenvolvemos um anticorpo biespecífico do tipo IgG1 com ótima citotoxicidade. Neste estudo, investigamos minuciosamente 16 formatos IgG-VHH com orientações variáveis ​​e comprimentos de linker, os resultados demonstraram que o linker (G4S)2 não apenas separou adequadamente dois domínios de ligação, mas também teve o maior rendimento de proteína. Além disso, a orientação VHH-HC manteve perfeitamente a atividade de ligação e citotoxicidade do domínio variável da cadeia pesada de anticorpo somente de cadeia pesada (VHH) e imunoglobulina G (IgG). Após o tratamento com BiPT-23, o crescimento do tumor foi significativamente suprimido in vivo, com infiltração de mais linfócitos T citotóxicos (CTLs) e células assassinas naturais (NK) e depleção seletiva de células T reguladoras (Tregs). BiPT-23 representa uma nova imunoterapia projetada para prevenir a hiperprogressão do câncer com bloqueio de PD-1 e células tumorais PD-L1+ preferencialmente mortas e Tregs TIGIT+, mas manteve células imunes CD11b+F4/80+ dentro do microambiente tumoral (TME).

Nas últimas duas décadas, os anticorpos biespecíficos forneceram grandes oportunidades para o tratamento da deficiência de coagulação1 e do câncer2,3,4. 272 ensaios clínicos de anticorpos biespecíficos decorreram de 1997 a 2020, os BsAbs possuíam centenas de formatos5 e cerca de seis mecanismos de ação6, de acordo com o mecanismo de ação (MOA), diferentes formatos devem ser adotados. No entanto, nem todos os formatos são adequados para fabricação industrial, IgG-like e BiTE demonstraram possuir boa capacidade de desenvolvimento e são protegidos por patente7. Desde a descoberta do VHH em 19938, o VHH recebeu muita atenção de institutos acadêmicos e empresas de biotecnologia. A aprovação do Caplacizumab pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em 2019 deu um impulso para o VHH9. Devido ao seu pequeno tamanho (15 kDa), é conveniente construir anticorpos biespecíficos com VHH.

Entre todos os ensaios clínicos, 17,28% eram bloqueios de duplo ponto de checagem10. Os inibidores do ponto de verificação imunológico tinham o potencial de redefinir a imunoterapia do câncer. Recentemente, a imunoglobulina de células T e o domínio ITIM (TIGIT) foram co-expressos com PD-1 em linfócitos infiltrantes de tumor (TILs)11, e a combinação de bloqueio PD-L1/PD-1 com anti-TIGIT mostrou-se superior ORR e OS do que o agente único PD-L1/PD-1 em pacientes com câncer PD-L1 positivo (escore de proporção tumoral [TPS] ≥ 1%)12. Existem vários anticorpos biespecíficos em desenvolvimento clínico na China visando PD-L1 e TIGIT13,14, no entanto, nenhum deles foi otimizado para induzir citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e fagocitose celular dependente de anticorpo (ADCP).

Em tumores, PD-L1 é expresso em células tumorais15 e células imunes16, e dados pré-clínicos revelaram que Fc funcional pode aumentar a atividade antitumoral de anticorpos PD-L1 por meio do ADCC contra células mieloides imunossupressoras positivas de PD-L117 e células tumorais18. Vários anticorpos PD-L1 aprovados ou em ensaios clínicos são anticorpos monoclonais IgG1 com função efetora19. Recentemente, pesquisadores desenvolveram um anticorpo monoclonal anti-TIGIT (mAb), T4, que causou uma redução significativa na frequência de células reguladoras T intratumorais e ativou respostas adicionais de células T CD8+ antitumorais20. A engenharia subsequente de Fc para aumentar a capacidade de engajamento de FcγR melhorou ainda mais a eficácia antitumoral20. Além disso, a interação com FcγR em APCs poderia melhorar as respostas de células T antígeno-específicas para anti-TIGIT21. Em resumo, a interação Fc-FcγR para bloqueios de PD-L1 e TIGIT não apenas ajudou NK a esgotar células tumorais e Tregs, mas também fortaleceu a comunicação cruzada entre células T e células apresentadoras de antígeno (APCs).