O anticorpo SIRPα combinado com o vírus oncolítico OH2 protege contra tumores ativando a imunidade inata e reprogramando o microambiente imunológico do tumor

BMC Medicine volume 20, Número do artigo: 376 (2022) Citar este artigo

2735 Acessos

2 Altmétrica

Detalhes das métricas

A combinação de vírus oncolíticos (OVs) com bloqueios de checkpoint imunológico é um ponto de acesso de pesquisa e tem mostrado boa eficácia. Aqui, apresentamos a primeira tentativa de combinar o vírus herpes simplex oncolítico 2 (OH2) com um anticorpo anti-SIRPα como um tratamento antitumoral. Nossos resultados fornecem informações únicas sobre a combinação de imunidade inata com OV.

Verificamos a polarização e ativação de OH2 em células RAW264.7 in vitro. Posteriormente, avaliamos a capacidade antitumoral da terapia combinada de OH2 e anti-SIRPα em um modelo de camundongo com tumor. RNA-seq e Single-cell RNA-seq foram usados ​​para caracterizar as mudanças no microambiente tumoral.

Os lisados ​​de OH2 estimularam efetivamente as células RAW264.7 a polarizar em direção ao fenótipo M1, mas não ao fenótipo M2, e ativaram a função do fenótipo M1 in vitro. No experimento de eliminação de macrófagos, a terapia com OH2 induziu a polarização de macrófagos M1 e participou da resposta imune antitumoral em um modelo de camundongo com tumor. O tratamento com uma combinação de OH2 e anti-SIRPα inibiu efetivamente o crescimento do tumor e prolongou significativamente o tempo de sobrevivência dos camundongos, e esse resultado foi mais evidente no modelo de camundongo com um volume tumoral maior no início do tratamento. Esses resultados sugerem que a terapia combinada pode remodelar mais profundamente o TME e ativar respostas imunes inatas e adaptativas mais fortes.

Nossos dados suportam a viabilidade da terapia com vírus oncolíticos em combinação com anticorpos anti-SIRPα e sugerem uma nova estratégia para terapia com vírus oncolíticos.

Relatórios de revisão por pares

O uso de vírus para a terapia do câncer começou há mais de um século. Com o desenvolvimento da engenharia genética e avanços na compreensão do mecanismo de ação dos vírus, os vírus oncolíticos (VOs) podem se tornar uma plataforma terapêutica ideal. Um número crescente de estudos mostrou que o efeito de morte de OVs em células tumorais não é apenas via atividade citolítica direta, mas também envolve um modo regulatório complexo que combina vários mecanismos [1]. Esses mecanismos incluem alterações reguladoras no micro e macroambiente tumoral, respostas imunes específicas mediadas por células T CD8+ e respostas imunes celulares imunes inatas [2,3,4]. Apesar de seus múltiplos mecanismos de atividade terapêutica, muitos estudos pré-clínicos e clínicos mostraram que a maioria dos vírus oncolíticos, armados ou desarmados, apresentam eficácia limitada como monoterapias [5, 6]. A capacidade dos vírus oncolíticos de modificar o microambiente tumoral (TME) e alterar imunologicamente tumores "frios" sugere que uma combinação de vírus oncolíticos com outras terapias, como imunoterapia ou quimioterapia, pode alcançar melhores resultados terapêuticos [7, 8].

Atualmente, a combinação de OVs e bloqueio de ponto de controle imunológico (ICB) é um ponto de acesso de pesquisa e mostrou boa eficácia em alguns ensaios clínicos [9]. No entanto, a combinação de OVs e imunoterapia se concentra principalmente na regulação das células T, e há poucos estudos sobre seu efeito na imunidade inata. Os OVs promovem a morte celular imunogênica (CDI) durante a lise celular, recrutando e ativando células imunes inatas, como macrófagos e células dendríticas, por meio da liberação de padrões moleculares associados a danos (DAMPs) e padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) e promovendo ainda mais a ativação de células T tumor-específicas no TME [4, 10]. Portanto, espera-se que a ativação de células mielóides para ativar a morte do tumor e aumentar a apresentação do antígeno para ativar a função imunológica endógena forneça informações únicas para a terapia antitumoral.

Os macrófagos são uma classe de células imunes altamente plásticas com uma variedade de funções que geralmente são divididas em macrófagos M1 classicamente ativados e macrófagos M2 com base em seu estado de polarização [11]. Os macrófagos M1 promovem a resposta inflamatória Th1 através da liberação de citocinas inflamatórias e aumentam ainda mais a resposta das células T através da regulação positiva da apresentação do antígeno e da expressão de moléculas co-estimuladoras [11, 12]. Portanto, os macrófagos M1 podem estar envolvidos na imunidade antitumoral no microambiente tumoral. Os macrófagos M2 estão geralmente associados à inibição da imunidade antitumoral endógena. A redução do número de macrófagos M2 e o aumento do número de macrófagos M1 são pré-requisitos importantes para o sucesso da terapia tumoral. Além disso, a função fagocítica dos macrófagos é regulada pelo eixo antifagocítico CD47-SIRPα [13]. CD47 inibe a fagocitose de macrófagos através de alta expressão em células tumorais [13, 14]. A antifagocitose do eixo CD47-SIRPα pode ser bloqueada por anticorpos, aumentando assim a fagocitose dos macrófagos. Um estudo recente mostrou que o bloqueio de SIRPα em macrófagos pode efetivamente ativar a capacidade antitumoral dos macrófagos [15].