Drogas seguras com alto potencial para bloquear a transmissão da malária reveladas por um baço

Nature Communications volume 14, Número do artigo: 1951 (2023) Citar este artigo

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Os parasitas da malária, como o Plasmodium falciparum, multiplicam-se nos glóbulos vermelhos (RBC), que são eliminados da corrente sanguínea pelo baço quando a sua deformabilidade é alterada. O enrijecimento induzido por drogas de hemácias infectadas por Plasmodium falciparum deve, portanto, induzir sua eliminação da corrente sanguínea. Aqui, com base nessa abordagem mecânica original, identificamos drogas seguras com forte potencial para bloquear a transmissão da malária. Ao rastrear 13.555 compostos com microfiltros miméticos do baço, identificamos 82 que visam a forma circulante transmissível de P. falciparum. O NITD609, um inibidor de PfATPase administrado por via oral com efeitos conhecidos sobre P. falciparum, matou e endureceu os estágios de transmissão in vitro em concentrações nanomolares. Exposições curtas ao TD-6450, um inibidor do vírus da hepatite C NS5A administrado por via oral, enrijeceu os estágios de transmissão do parasita e matou os estágios assexuados in vitro em altas concentrações nanomolares. Um estudo de Fase 1 em humanos com um desfecho primário de segurança e um desfecho farmacocinético secundário (https://clinicaltrials.gov, ID: NCT02022306) não mostrou eventos adversos graves com doses únicas ou múltiplas. A modelagem farmacocinética mostrou que essas concentrações podem ser alcançadas no plasma de indivíduos recebendo cursos curtos de TD-6450. Essa triagem fisiologicamente relevante identificou vários mecanismos de ação e medicamentos seguros com forte potencial como agentes bloqueadores da transmissão da malária que podem ser rapidamente testados em ensaios clínicos.

Entre 2000 e 2015, a incidência e a mortalidade por malária diminuíram 27% e 50%, respectivamente. O declínio da incidência parou entre 2015 e 2019, e em 2020 houve até um preocupante aumento tanto da incidência quanto da mortalidade; com 241 milhões de casos relacionados à malária e 627.000 mortes1. O surgimento de cepas de P. falciparum resistentes à artemisinina no sudeste da Ásia2,3,4 e recentemente na África5,6 ameaça ainda mais o controle da doença. Bloquear a transmissão de P. falciparum de seu hospedeiro humano para seu mosquito vetor é, portanto, planejado para reduzir a incidência de malária e contribuir para sua erradicação global7. Os gametócitos de estágio V, os estágios sexuais maduros dos parasitas da malária, são a única forma transmitida ao vetor da espécie Anopheles e seu baixo número cria um gargalo natural no ciclo de vida do parasita, tornando-os um bom alvo para bloquear a transmissão do parasita8.

O baço retém os eritrócitos rígidos e os limpa da circulação9,10. Qualquer eritrócito não passará mais de duas horas na circulação antes de ser espremido através de estreitas fendas interendoteliais nas paredes dos seios esplênicos11,12. Na malária, apenas os estágios mais deformáveis, ou seja, anéis (estágio assexuado imaturo) e gametócitos estágio V, podem superar esse desafio mecânico e persistir na circulação8,13,14,15,16. A mudança de gametócitos rígidos imaturos para maduros deformáveis ​​ocorre no final de seu processo de maturação de 10 a 12 dias, entre os estágios IV e V13,16. O enrijecimento induzido por drogas dos gametócitos no estágio V deve, portanto, removê-los do ciclo de transmissão. Várias abordagens de triagem para identificar compostos direcionados aos gametócitos capazes de matar ou inativar o parasita foram exploradas17,18,19,20,21,22. Essas abordagens identificaram alvos candidatos interessantes que exibem uma drogabilidade variável. Recentemente, grandes bibliotecas de medicamentos passíveis de reaproveitamento foram disponibilizadas23. Isso oferece uma oportunidade para identificar candidatos de bloqueio de transmissão eficazes e rapidamente implementáveis24. Com o objetivo de encontrar alvos de parasitas, estabelecemos uma abordagem fisiologicamente relevante para rastrear milhares de compostos quanto à sua atividade de endurecimento em eritrócitos parasitados.

Nossa abordagem usa um método de filtração mimética do baço, chamado microsfiltração, que quantifica a capacidade dos eritrócitos de se espremer entre as microesferas25. Este método foi adaptado para triagem de drogas26,27,28 e combinado com a avaliação da morte do parasita com base na coloração mitocondrial ativa19. Para o presente trabalho, usamos essa abordagem biomimética para rastrear mais de 12.000 compostos de uma biblioteca de reaproveitamento quanto à sua capacidade de induzir a retenção de gametócitos maduros de P. falciparum no baço humano.