DOCK2 está envolvido na genética do hospedeiro e na biologia do COVID grave
Nature volume 609, páginas 754–760 (2022) Cite este artigo
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Identificar os fatores genéticos do hospedeiro subjacentes à COVID-19 grave é um desafio emergente1,2,3,4,5. Aqui, conduzimos um estudo de associação genômica ampla (GWAS) envolvendo 2.393 casos de COVID-19 em uma coorte de japoneses coletados durante as ondas iniciais da pandemia, com 3.289 controles não afetados. Identificamos uma variante no cromossomo 5 em 5q35 (rs60200309-A), próxima ao gene dedicator of cytokinesis 2 (DOCK2), que foi associada à COVID-19 grave em pacientes com menos de 65 anos de idade. Este alelo de risco foi prevalente em indivíduos do Leste Asiático, mas raro em europeus, destacando o valor de estudos de associação do genoma em populações não europeias. A análise de sequenciamento de RNA de 473 amostras de sangue periférico identificou diminuição da expressão de DOCK2 associada ao alelo de risco nesses pacientes mais jovens. A expressão de DOCK2 foi suprimida em pacientes com casos graves de COVID-19. A análise de sequenciamento de RNA de célula única (n = 61 indivíduos) identificou a regulação negativa específica do tipo de célula de DOCK2 e um efeito decrescente específico do COVID-19 do alelo de risco na expressão de DOCK2 em monócitos não clássicos. A imuno-histoquímica de amostras pulmonares de pacientes com pneumonia grave por COVID-19 mostrou expressão de DOCK2 suprimida. Além disso, a inibição da função DOCK2 com CPYPP aumentou a gravidade da pneumonia em um modelo de hamster sírio de infecção por SARS-CoV-2, caracterizada por perda de peso, edema pulmonar, cargas virais aumentadas, recrutamento de macrófagos prejudicado e respostas desreguladas do interferon tipo I. Concluímos que o DOCK2 tem um papel importante na resposta imune do hospedeiro à infecção por SARS-CoV-2 e no desenvolvimento de COVID-19 grave, e pode ser mais explorado como um potencial biomarcador e/ou alvo terapêutico.
O COVID-19, causado pelo SARS-CoV-2, continua sendo um grave problema de saúde pública global6. Embora vacinas promissoras tenham se tornado disponíveis recentemente, o surgimento de variantes do SARS-CoV-2 pode atrasar o fim dessa pandemia7. A COVID-19 se manifesta como uma variedade de apresentações clínicas, desde infecção assintomática até falência respiratória ou de múltiplos órgãos fatal, com múltiplos fatores de risco8,9.
O background genético humano influencia a suscetibilidade e/ou a gravidade de doenças infecciosas. O Severe Covid-19 Genome-Wide Association Study (GWAS) Group relatou uma variante de LZTFL1 no locus 3p21 com risco severamente aumentado de COVID-19 em uma população europeia1. Digno de nota, essas variantes demonstraram espectros de frequência de alelos globalmente heterogêneos e raramente estavam presentes em pessoas do Leste Asiático2.
Outros esforços do GWAS, incluindo as Iniciativas do Genoma Humano COVID-19 (HGI), nomearam genes de suscetibilidade do hospedeiro3,4,5. No entanto, a grande maioria dos estudos existentes foi realizada em populações europeias. Considerando a diversidade global da gravidade do COVID-19, a análise genética do hospedeiro COVID-19 em pessoas não europeias deve fornecer novos insights.
A Força-Tarefa Japão COVID-19 (JCTF) foi estabelecida no início de 2020 como um consórcio multicêntrico nacional para superar a pandemia de COVID-19 (Dados Estendidos Fig. 1 e Tabela Suplementar 1). Aqui, relatamos o resultado de um GWAS em grande escala de COVID-19 em indivíduos japoneses com comparações sistêmicas com resultados de europeus, que identificaram um alelo de risco específico da população na região DOCK2 que confere um risco de COVID-19 grave, particularmente em indivíduos com idade inferior a 65 anos (doravante denominados “jovens”). Além disso, realizamos transcriptômica em massa e de célula única e ensaios imuno-histoquímicos dos pacientes, bem como perturbação in vivo da função DOCK2 em um modelo animal. Descobrimos que a supressão de DOCK2 está associada ao desenvolvimento de COVID-19 grave em um modelo de hamster sírio de infecção por SARS-CoV-2 e que a sinalização mediada por DOCK2 tem um papel fundamental na resposta imune do hospedeiro à infecção por SARS-CoV-2 .