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Apr 24, 2023

DOCK2 está envolvido na genética do hospedeiro e na biologia do COVID grave

Nature volume 609, páginas 754–760 (2022) Cite este artigo

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Identificar os fatores genéticos do hospedeiro subjacentes à COVID-19 grave é um desafio emergente1,2,3,4,5. Aqui, conduzimos um estudo de associação genômica ampla (GWAS) envolvendo 2.393 casos de COVID-19 em uma coorte de japoneses coletados durante as ondas iniciais da pandemia, com 3.289 controles não afetados. Identificamos uma variante no cromossomo 5 em 5q35 (rs60200309-A), próxima ao gene dedicator of cytokinesis 2 (DOCK2), que foi associada à COVID-19 grave em pacientes com menos de 65 anos de idade. Este alelo de risco foi prevalente em indivíduos do Leste Asiático, mas raro em europeus, destacando o valor de estudos de associação do genoma em populações não europeias. A análise de sequenciamento de RNA de 473 amostras de sangue periférico identificou diminuição da expressão de DOCK2 associada ao alelo de risco nesses pacientes mais jovens. A expressão de DOCK2 foi suprimida em pacientes com casos graves de COVID-19. A análise de sequenciamento de RNA de célula única (n = 61 indivíduos) identificou a regulação negativa específica do tipo de célula de DOCK2 e um efeito decrescente específico do COVID-19 do alelo de risco na expressão de DOCK2 em monócitos não clássicos. A imuno-histoquímica de amostras pulmonares de pacientes com pneumonia grave por COVID-19 mostrou expressão de DOCK2 suprimida. Além disso, a inibição da função DOCK2 com CPYPP aumentou a gravidade da pneumonia em um modelo de hamster sírio de infecção por SARS-CoV-2, caracterizada por perda de peso, edema pulmonar, cargas virais aumentadas, recrutamento de macrófagos prejudicado e respostas desreguladas do interferon tipo I. Concluímos que o DOCK2 tem um papel importante na resposta imune do hospedeiro à infecção por SARS-CoV-2 e no desenvolvimento de COVID-19 grave, e pode ser mais explorado como um potencial biomarcador e/ou alvo terapêutico.

O COVID-19, causado pelo SARS-CoV-2, continua sendo um grave problema de saúde pública global6. Embora vacinas promissoras tenham se tornado disponíveis recentemente, o surgimento de variantes do SARS-CoV-2 pode atrasar o fim dessa pandemia7. A COVID-19 se manifesta como uma variedade de apresentações clínicas, desde infecção assintomática até falência respiratória ou de múltiplos órgãos fatal, com múltiplos fatores de risco8,9.

O background genético humano influencia a suscetibilidade e/ou a gravidade de doenças infecciosas. O Severe Covid-19 Genome-Wide Association Study (GWAS) Group relatou uma variante de LZTFL1 no locus 3p21 com risco severamente aumentado de COVID-19 em uma população europeia1. Digno de nota, essas variantes demonstraram espectros de frequência de alelos globalmente heterogêneos e raramente estavam presentes em pessoas do Leste Asiático2.

Outros esforços do GWAS, incluindo as Iniciativas do Genoma Humano COVID-19 (HGI), nomearam genes de suscetibilidade do hospedeiro3,4,5. No entanto, a grande maioria dos estudos existentes foi realizada em populações europeias. Considerando a diversidade global da gravidade do COVID-19, a análise genética do hospedeiro COVID-19 em pessoas não europeias deve fornecer novos insights.

A Força-Tarefa Japão COVID-19 (JCTF) foi estabelecida no início de 2020 como um consórcio multicêntrico nacional para superar a pandemia de COVID-19 (Dados Estendidos Fig. 1 e Tabela Suplementar 1). Aqui, relatamos o resultado de um GWAS em grande escala de COVID-19 em indivíduos japoneses com comparações sistêmicas com resultados de europeus, que identificaram um alelo de risco específico da população na região DOCK2 que confere um risco de COVID-19 grave, particularmente em indivíduos com idade inferior a 65 anos (doravante denominados “jovens”). Além disso, realizamos transcriptômica em massa e de célula única e ensaios imuno-histoquímicos dos pacientes, bem como perturbação in vivo da função DOCK2 em um modelo animal. Descobrimos que a supressão de DOCK2 está associada ao desenvolvimento de COVID-19 grave em um modelo de hamster sírio de infecção por SARS-CoV-2 e que a sinalização mediada por DOCK2 tem um papel fundamental na resposta imune do hospedeiro à infecção por SARS-CoV-2 .

 0.070). We observed colocalization between the GWAS and the DOCK2 eQTL signals23 (colocalization posterior probability > 0.01; Extended Data Fig. 6 and Supplementary Table 10)./p>mean + 3 × s.d., related samples with PI_HAT > 0.175, or outlier samples from East Asian clusters in principal component analysis with 1000 Genomes Project samples), and variants (variant call rate < 0.99, significant call rate differences between cases and controls with P < 5.0 × 10−8, deviation from Hardy–Weinberg equilibrium with P < 1.0 × 10−6, or minor allele count <5). Details of the QC for the mitochondrial variants are described elsewhere40. After QC, we obtained genotype data of 489,539, 15,161 and 217 autosomal, X-chromosomal and mitochondrial variants, respectively, for 2,393 COVID-19 cases and 3,289 controls./p> 0.5, and obtained 13,116,003, 368,566 and 554 variants for autosomal, X-chromosomal, and mitochondrial variants, respectively. We note that the genotypes of the lead variant in the GWAS (rs60200309) were obtained by imputation (Rsq = 0.88). We assessed accuracy by comparing the imputed dosages with WGS data for the part of the controls (n = 236), and confirmed high concordance rate of 97.5%./p> 0.7./p> 10 for the subsequent analysis./p> mild > severe > most severe. Among the severe COVID-19, patients in intensive care or requiring intubation and ventilation were classed as ‘most severe’ disease, and the rest were classed as ‘severe’ disease. Among the non-severe COVID-19, patients without any symptoms related to COVID-19 were classed as ‘asymptomatic’ disease, and others were classed as ‘mild’ disease. The analysis was performed on relative DOCK2 mRNA expression relative to GAPDH using linear regression models with age and sex as covariates in R statistical software (version 3.6.3)./p> 25%) was based on a previous study34./p> 10%); 3, affected area (<90%, ≥50%); 4, (≥90%) an additional point was added when pulmonary oedema and/or alveolar haemorrhage was observed. The total score is shown for individual animals. Immunohistochemistry for alveolar macrophage was performed according to standard procedures. In brief, FFPE lung tissue section of infected Syrian hamster were incubated with the anti-CD68 mouse polyclonal antibody diluted in 1:400 (Abcam ab125212). The EnVision kit (Dako) was used to detect the staining./p> 100 hospitals (red dots) led by core academic institutes (blue labels), and collected DNA, RNA, and plasma from the COVID-19 cases along with detailed clinical information. The figure was originally created using sf and ggplot2 R packages based on Global Map Japan version 2.1 Vector data (Geospatial Information Authority of Japan)./p> 10%); 3, affected area (<90%, ≥50%); 4, (≥90%) an additional point was added when pulmonary edema and/or alveolar hemorrhage was observed. The total score is shown for individual animals. Blue dot and red dot indicate +Vehicle and +CPYPP, respectively./p>

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